Jurgis Matulaitis gimė 1871 m. balandžio 13 d. Lūginės kaime, 5 km į šiaurę nuo Marijampolės. Jis buvo jauniausias, aštuntasis, vaikas valstiečių Andriaus Matulaičio ir Uršulės Matulytės šeimoje. Būdamas trejų metų neteko tėvo, o dešimties liko visiškas našlaitis.
1879–1886 m. Jurgis Matulaitis mokėsi Marijampolės mokykloje ir gimnazijoje. Į mokyklą tekdavo vaikščioti po 5 km pirmyn ir atgal, per menkai apsirengus. Vasarą Jurgis ganydavo žąsis ir gyvulius, dažnai miegodavo šaltoj patalpoj ir rudeniop persišaldydavo. Dėl to susirgo kaulų džiova, kuri jį kamavo iki gyvenimo pabaigos. Penktoje gimnazijos klasėje, kojoje atsivėrus žaizdai, mokslą turėjo nutraukti.
1889 m., padedamas pusbrolio Jono Matulaičio, išvyko į Lenkiją ir įstojo į Kelcų gimnaziją, o 1891 m. – į Kelcų kunigų seminariją. Caro valdžiai 1893 m. seminariją uždarius, toliau studijavo Varšuvos seminarijoje. 1895 m. ją baigė geriausiais pažymiais ir buvo rekomenduotas į Petrapilio dvasinę akademiją, kur pelnė aukso medalį bei įgijo magistro laipsnį.
1898 m. lapkričio 20 d. Petrapilyje įšventintas kunigu, po metų išvyko studijuoti į Fribūrą Šveicarijoje. Priemiestyje, Šv. Jono parapijoje, gavo vikaro vietą. Paūmėjus kaulų džiovai, prireikė operacijos. Liga buvo pristabdyta, ir Jurgis Matulaitis 1902 m. apgynė aukščiausio įvertinimo sulaukusią disertaciją bei įgijo teologijos daktaro laipsnį. Vėliau dėstė Kelcų kunigų seminarijoje, 1905–1907 m. Varšuvoje ėjo gimnazijos kapeliono pareigas, įsitraukė į plačią krikščioniškąją socialinę veiklą, organizavo darbininkus, steigė vaikų prieglaudas, padėjo vargšams, nepaisydamas tautybės ir religijos skirtumų.
1907–1911 m. Jurgis Matulaitis dėstė sociologiją Petrapilio dvasinėje akademijoje. Profesoriaudam
as akademijoje, apsisprendė tapti vienuoliu ir atnaujinti merdėjančią marijonų vienuoliją Lietuvoje. 1909 m. jis davė pirmuosius vienuolio įžadus. 1910 m. Šventasis Sostas patvirtino naujus laiko reikalavimus atitinkančius marijonų vienuolijos įstatus. 1911 m. mirus marijonų generolui kun. Vincentui Senkui, Jurgis Matulaitis tapo marijonų vienuolijos generolu, Fribūre įsteigė slaptą marijonų vienuolijos noviciatą ir 1911–1914 m. jam vadovavo.
1914–1918 m. gyveno Varšuvoje. Tuo laikotarpiu įsteigė vienuolyną Bielianuose, globojo našlaičių prieglaudą, pats rinko jai aukas.
1918 m. grįžęs į Lietuvą, Jurgis Matulaitis Marijampolėje sutvarkė karo nuniokotą marijonų vienuolyną, įsteigė naują Švč. Mergelės Marijos Nekaltojo Prasidėjimo vargdienių seserų kongregaciją. Seserims bei marijonams parašė „Vedamąją mintį ir dvasią“ ir parengė įstatus.
1918 m. gruodžio 1 d. Jurgis Matulaitis konsekruojamas vyskupu ir paskiriamas vadovauti Vilniaus vyskupijai. Šias pareigas uoliai ėjo septynerius metus vadovaudamasis savo šūkiu: „Blogį nugalėk gerumu.“ Sykiu visą tą laiką vadovavo marijonams. 1924 m. jis įsteigė Jėzaus Eucharistijoje tarnaičių seserų kongregaciją.
1925 m. atsisakė Vilniaus arkivyskupo pareigų ir popiežiaus Pijaus XI buvo paskirtas arkivyskupu bei Lietuvos apaštališkuoju vizitatoriumi. 1926 m. dalyvavo Čikagos Eucharistiniame kongrese JAV, aplankė lietuvių parapijas šioje šalyje. Nemažai prisidėjo prie Lietuvos santykių su Šventuoju Sostu pagerinimo, daug nuveikė steigiant bažnytinę Lietuvos provinciją ir rengiant konkordatą.
Mirė Kaune 1927 m. sausio 27 d. trūkus apendicitui. Paskutinį kartą palaimino savo vienuoliją palikdamas testamentinį priesaką: „Rikiuokitės ir pasišvęskite!“
